دور الحمض النووي رباعي السلاسل في سرطان الثدي

كشف الباحثون عن دور الحمض النووي رباعي السلاسل في سرطان الثدي.

 عادة ما يتم تكوين الجينوم البشري على شكل حلزون مزدوج double helix، ولكن يمكن افتراض وجود تكوينات configurations و أشكال  أخرى مثل الحمض رباعي السلاسل .  تُعرف سلاسل DNA الأربعة باسم G-quadruplexes (G4) وغالبًا ما توجد بالقرب من مناطق الحمض النووي التي تقوم بتشغيل أو إيقاف نشاط الجينات.  تم العثور على G4 سابقًا في فيروس نقص المناعة البشرية HIV ، فيروس الورم الحليمي البشري HBV ، وقد ارتبطت أيضًا بالجينات المسببة للسرطان.  مما يجعلها هدفا محتملا للأدوية المضادة للفيروسات ومستحضرات السرطان.  اكتشف العلماء من جامعة كامبريدج الآن ولأول مرة شكل G4 في أنسجة الورم المحفوظة وخزعات من سرطان الثدي.

الدراسة و التي بعنوان, “Landscape of G-quadruplex DNA structural regions in breast cancer,” تم نشرها في Nature Genetics بقيادة د. شانكار بالاسوبرامانيان Shankar Balasubramanian ، أستاذ الكيمياء الطبية في جامعة كامبريدج ، قائد مجموعة في معهد أبحاث السرطان في المملكة المتحدة في معهد كامبريدج ، وزميل كلية ترينيتي في كامبريدج.

يتشكل G4 في مناطق من الحمض النووي غنية بالغوانين (G) ، عندما ينفصل احد شريطي DNA و من ثم يتضاعف و يلتف على نفسه ، مشكلاً التركيب رباعي السلاسل.

 في عام 2013 ، بعد 60 عامًا من اكتشاف بنية اللولب المزدوج للحمض النووي ، نشر باحثو كامبريدج ، بما في ذلك بالاسوبرامانيان ، ورقة تثبت وجود G-quadruplexes أيضًا في الجينوم البشري.  طور بالاسوبرامانيان وزملاؤه تقنيات التسلسل والأساليب القادرة على اكتشاف G-quadruplexes في الحمض النووي والكروماتين.  أظهروا أن G4 تلعب دورًا في النسخ ، وحددوا السلاسل الأربعة في الخلايا السرطانية بمساعدة جسم مضاد يرتبط حصريًا بـ G4.  لمنعهم من الانهيار في الحمض النووي العادي ، قاموا بتعريض الخلايا لبيريدوستاتين pyridostatin ، وهو جزيء يحجز اللوالب الرباعية أينما تكون. 

من أجل اكتشافهم الحالي ، استخدم الفريق تكنولوجيا التسلسل الكمي لدراسة هياكل الحمض النووي G في 22 ورم.  تم عمل النماذج عن طريق أخذ خزعات من المرضى في مستشفى أدينبروك ومستشفى جامعة كامبريدج ثم زرع وزراعة الأورام في الفئران. 

"تختلف الاستجابة والمقاومة للعلاجات المضادة للسرطان بسبب عدم التجانس بين انواع الاورام intertumor و intratumor .  وأشار الباحثون إلى أننا هنا نرسم مناطق تكوين بنية الحمض النووي (∆G4Rs) المخصبة بشكل مختلف في 22 نموذجًا من الأورام المأخوذة من سرطان الثدي  tumor xenograft (PDTX). 

وأوضح بالاسوبرامانيان.

"نحن جميعًا على دراية بفكرة بنية DNA اللولبي مزدوج السلاسل، ولكن على مدار العقد الماضي أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الحمض النووي يمكن أن يوجد أيضا على شكل سلاسل رباعية وأن هذه تلعب دورًا مهما في علم الأحياء البشري.  و توجد G4 بمستويات عالية بشكل خاص في الخلايا التي تنقسم بسرعة ، مثل الخلايا السرطانية.  هذه الدراسة هي المرة الأولى التي نجدها فيها في خلايا سرطان الثدي".

و اضاف مؤلف الدراسة د. روبرت هيرتش Robert Hänsel-Hertsch، من جامعة كولون، مركز الطب الجزيئي Center for Molecular Medicine Cologne.

" إن وفرة وموقع G4 في هذه الخزعات يعطينا فكرة عن أهميتها في بيولوجيا السرطان وعدم تجانس سرطانات الثدي.  "

يسلط الاكتشاف الضوء على هدف محتمل قد يستخدمه العلماء ضد سرطان الثدي.  هناك ما لا يقل عن 11 نوعا فرعيا من سرطان الثدي ، واكتشف الفريق أن لكل منها نمطًا مختلفًا من G4 فريدًا لبرنامج النسخ الذي يقود هذا النوع الفرعي المحدد.

 وأضاف كارلوس كالداس ، أستاذ طب السرطان ومدير مركز كامبريدج لابحاث سرطان الثدي: "على الرغم من أننا غالبًا ما نفكر في سرطان الثدي كمرض واحد ، إلا أن هناك على الأقل 11 نوعا فرعيا معروف ، كل منها قد يستجيب بطرق مختلفة لأدوية مختلفة".

"تم العثور على4G4 في معظم PDTXs (14 من 22) لارتباطها بأكثر من نوع فرعي واحد لسرطان الثدي ، والذي نسميه أيضًا مجموعة متكاملة integrative cluster (IC).  هذا يشير إلى فكرة وجود اكثر من حالة من الحالات متعددة لسرطان الثدي ضمن نموذج PDTX ، والتي تعرض معظمها نشاط جيني سلبي ثلاثي التاثير triple-negative IC10.  تكون الثقافات قصيرة المدى لنماذج PDTX مع زيادة مستويات G4 أكثر حساسية للجزيئات الصغيرة التي تستهدف G4 DNA.  وأشار الباحثون إلى أن اشكال G4 تكشف عن عدم تجانس داخلي intratumor داخل الخلايا الداخلية في خزعات PDTX ، مما يؤدي الى تحسين تراصف طبقات سرطان الثدي ، وربما تحديد استراتيجيات علاجية جديدة.

 حدد فريق الباحثين اثنين من الجزيئات الاصطناعية ، البيريدوستاتين و CX-5461 ، والتي يمكن أن تستهدف G-quadruplexes ، وقد تجعل من الممكن منع الخلايا من تكرار الحمض النووي وانقسام الخلايا ، مما قد يوقف تكاثر الخلايا المسبب للسرطان.

 يوفر اكتشافهم هدفا جديدا محتملاً وقد يؤدي إلى دراسات مستقبلية لسرطان الثدي والدور الذي تلعبه G-quadruplexes في أمراض أخرى.