دور الحمض النووي رباعي السلاسل في سرطان الثدي

كشف الباحثون عن دور الحمض النووي رباعي السلاسل في سرطان الثدي.

 عادة ما يتم تكوين الجينوم البشري على شكل حلزون مزدوج double helix، ولكن يمكن افتراض وجود تكوينات configurations و أشكال  أخرى مثل الحمض رباعي السلاسل .  تُعرف سلاسل DNA الأربعة باسم G-quadruplexes (G4) وغالبًا ما توجد بالقرب من مناطق الحمض النووي التي تقوم بتشغيل أو إيقاف نشاط الجينات.  تم العثور على G4 سابقًا في فيروس نقص المناعة البشرية HIV ، فيروس الورم الحليمي البشري HBV ، وقد ارتبطت أيضًا بالجينات المسببة للسرطان.  مما يجعلها هدفا محتملا للأدوية المضادة للفيروسات ومستحضرات السرطان.  اكتشف العلماء من جامعة كامبريدج الآن ولأول مرة شكل G4 في أنسجة الورم المحفوظة وخزعات من سرطان الثدي.

الدراسة و التي بعنوان, “Landscape of G-quadruplex DNA structural regions in breast cancer,” تم نشرها في Nature Genetics بقيادة د. شانكار بالاسوبرامانيان Shankar Balasubramanian ، أستاذ الكيمياء الطبية في جامعة كامبريدج ، قائد مجموعة في معهد أبحاث السرطان في المملكة المتحدة في معهد كامبريدج ، وزميل كلية ترينيتي في كامبريدج.

يتشكل G4 في مناطق من الحمض النووي غنية بالغوانين (G) ، عندما ينفصل احد شريطي DNA و من ثم يتضاعف و يلتف على نفسه ، مشكلاً التركيب رباعي السلاسل.

 في عام 2013 ، بعد 60 عامًا من اكتشاف بنية اللولب المزدوج للحمض النووي ، نشر باحثو كامبريدج ، بما في ذلك بالاسوبرامانيان ، ورقة تثبت وجود G-quadruplexes أيضًا في الجينوم البشري.  طور بالاسوبرامانيان وزملاؤه تقنيات التسلسل والأساليب القادرة على اكتشاف G-quadruplexes في الحمض النووي والكروماتين.  أظهروا أن G4 تلعب دورًا في النسخ ، وحددوا السلاسل الأربعة في الخلايا السرطانية بمساعدة جسم مضاد يرتبط حصريًا بـ G4.  لمنعهم من الانهيار في الحمض النووي العادي ، قاموا بتعريض الخلايا لبيريدوستاتين pyridostatin ، وهو جزيء يحجز اللوالب الرباعية أينما تكون. 

من أجل اكتشافهم الحالي ، استخدم الفريق تكنولوجيا التسلسل الكمي لدراسة هياكل الحمض النووي G في 22 ورم.  تم عمل النماذج عن طريق أخذ خزعات من المرضى في مستشفى أدينبروك ومستشفى جامعة كامبريدج ثم زرع وزراعة الأورام في الفئران. 

"تختلف الاستجابة والمقاومة للعلاجات المضادة للسرطان بسبب عدم التجانس بين انواع الاورام intertumor و intratumor .  وأشار الباحثون إلى أننا هنا نرسم مناطق تكوين بنية الحمض النووي (∆G4Rs) المخصبة بشكل مختلف في 22 نموذجًا من الأورام المأخوذة من سرطان الثدي  tumor xenograft (PDTX). 

وأوضح بالاسوبرامانيان.

"نحن جميعًا على دراية بفكرة بنية DNA اللولبي مزدوج السلاسل، ولكن على مدار العقد الماضي أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الحمض النووي يمكن أن يوجد أيضا على شكل سلاسل رباعية وأن هذه تلعب دورًا مهما في علم الأحياء البشري.  و توجد G4 بمستويات عالية بشكل خاص في الخلايا التي تنقسم بسرعة ، مثل الخلايا السرطانية.  هذه الدراسة هي المرة الأولى التي نجدها فيها في خلايا سرطان الثدي".

و اضاف مؤلف الدراسة د. روبرت هيرتش Robert Hänsel-Hertsch، من جامعة كولون، مركز الطب الجزيئي Center for Molecular Medicine Cologne.

" إن وفرة وموقع G4 في هذه الخزعات يعطينا فكرة عن أهميتها في بيولوجيا السرطان وعدم تجانس سرطانات الثدي.  "

يسلط الاكتشاف الضوء على هدف محتمل قد يستخدمه العلماء ضد سرطان الثدي.  هناك ما لا يقل عن 11 نوعا فرعيا من سرطان الثدي ، واكتشف الفريق أن لكل منها نمطًا مختلفًا من G4 فريدًا لبرنامج النسخ الذي يقود هذا النوع الفرعي المحدد.

 وأضاف كارلوس كالداس ، أستاذ طب السرطان ومدير مركز كامبريدج لابحاث سرطان الثدي: "على الرغم من أننا غالبًا ما نفكر في سرطان الثدي كمرض واحد ، إلا أن هناك على الأقل 11 نوعا فرعيا معروف ، كل منها قد يستجيب بطرق مختلفة لأدوية مختلفة".

"تم العثور على4G4 في معظم PDTXs (14 من 22) لارتباطها بأكثر من نوع فرعي واحد لسرطان الثدي ، والذي نسميه أيضًا مجموعة متكاملة integrative cluster (IC).  هذا يشير إلى فكرة وجود اكثر من حالة من الحالات متعددة لسرطان الثدي ضمن نموذج PDTX ، والتي تعرض معظمها نشاط جيني سلبي ثلاثي التاثير triple-negative IC10.  تكون الثقافات قصيرة المدى لنماذج PDTX مع زيادة مستويات G4 أكثر حساسية للجزيئات الصغيرة التي تستهدف G4 DNA.  وأشار الباحثون إلى أن اشكال G4 تكشف عن عدم تجانس داخلي intratumor داخل الخلايا الداخلية في خزعات PDTX ، مما يؤدي الى تحسين تراصف طبقات سرطان الثدي ، وربما تحديد استراتيجيات علاجية جديدة.

 حدد فريق الباحثين اثنين من الجزيئات الاصطناعية ، البيريدوستاتين و CX-5461 ، والتي يمكن أن تستهدف G-quadruplexes ، وقد تجعل من الممكن منع الخلايا من تكرار الحمض النووي وانقسام الخلايا ، مما قد يوقف تكاثر الخلايا المسبب للسرطان.

 يوفر اكتشافهم هدفا جديدا محتملاً وقد يؤدي إلى دراسات مستقبلية لسرطان الثدي والدور الذي تلعبه G-quadruplexes في أمراض أخرى.

تأثير الجينات على نمو الخلايا السرطانية

السؤال الذي يطرحه الجميع، هل السرطان مرض وراثي؟

 

المؤكد الان ان السرطان هو من أكثر الأمراض الوراثية البشرية شيوعًا.  حيث اثبتت العديد من الابحاث إن التحول من خلية طبيعية إلى سرطان خبيث مدفوع بالتغييرات في الحمض النووي للخلية ، والمعروفة أيضًا باسم الطفرات. و هذه التغييرات تحفزها عدة مواد في بيئة الشخص منها: المواد الكيميائية،  الأشعة و بعض الفيروسات. في حديثنا اليوم سنركز على تاثير الجينات على نمو و تطور الخلايا و تحولها الى خلايا سرطانية.

الجينات المؤثرة على نمو الخلايا و مساهمتها في تطور السرطان:

يمكن أن تتحول طلائع الجينات الورمية  proto-oncogen الى جينات ورمية oncogene. 

حيث يتم تشفير طلائع الجينات الورمية للبروتينات الخلوية الطبيعية المشاركة في إشارات نمو الخلية.  عندما تتحول هذه الجينات إلى طفرة نتيجة التعرض للمواد الكيميائية أو الإشعاع أو مواد مسرطنة أخرى ، تسمى هذه الجينات الأورام السرطانية.

تشمل الجينات التي تنظم عادة نمو الخلايا وانقسامها خلال دورة الخلية جينات لعوامل النمو ومستقبلاتها والجزيئات داخل الخلايا لمسارات الإشارات.  يمكن أن تؤدي الطفرات التي تغير أيًا من هذه الجينات في الخلايا الجسدية إلى السرطان.  يمكن أن يكون عامل هذا التغيير عبارة عن طفرة عفوية عشوائية.  ومع ذلك ، فمن المحتمل أن العديد من الطفرات المسببة للسرطان تنتج عن التأثيرات البيئية ، مثل المواد الكيميائية المسرطنة والأشعة السينية وغيرها من الإشعاع عالي الطاقة ، وبعض الفيروسات.

يتحكم في تطور و نمو الخلايا و امكانية تحولها لخلايا سرطانية العديد من المركبات، تخضع بدورها لتاثير 3 انواع رئيسة من الجينات و هي:

1. طلائع الجينات الورمية proto-oncogens

2. الجينات الورمية oncogenes 

3. الجينات الكابتة او المثبطة للورم Tumor suppressor genes.

طلائع الجينات الورمية proto-oncogens عبارة عن مجموعة من الجينات التي تتسبب في أن تصبح الخلايا الطبيعية سرطانية عند تحورها.  عادة ما تكون الطفرات في الجينات السرطانية سائدة في الطبيعة ، وتسمى النسخة المتحولة من هذه  الجينات بالجينات الورمية oncogenes.  في كثير من الأحيان ، تعمل جينات الطلائع على تشفير البروتينات التي تعمل على تحفيز انقسام الخلايا ، وتمنع تمايز الخلايا ، وتوقف موت الخلايا.  كل هذه العمليات مهمة لنمو و تطور خلايا الجسم و ايضا لصيانة الأنسجة والأعضاء.

 ومع ذلك ، فإن الجينات الورمية تظهر عادةً زيادة في إنتاج هذه البروتينات ، مما يؤدي إلى زيادة انقسام الخلايا ، وانخفاض تمايز الخلايا ، وتثبيط موت الخلية ؛  مجتمعة ، تحدد هذه الأنماط الظاهرية الخلايا السرطانية.  وبالتالي ، فإن الأورام السرطانية هي حاليا هدف جزيئي رئيسي لتصميم الأدوية المضادة للسرطان.

تحول جينات الطلائع الورمية إلى الجينات الورمية:

 بشكل عام ، ينشأ الجين الورمي عن تغير جيني يؤدي إلى زيادة إما في كمية منتج بروتين الجين الورمي أو في النشاط الجوهري لكل جزيء بروتين.  تصنف التغييرات الجينية التي تحول جينات الطلائع إلى الجينات الورمية إلى ثلاث فئات رئيسية:

 1. حركة الحمض النووي داخل الجينوم movement of DNA within the genome.

و يقصد بها الطفرات الحادثة للكروموسومات من طفرات انتقال translocation، انقلاب inversion، مضاعفة duplication او غيرها من الطفرات. غالبا ما يتم العثور على خلايا سرطانية تحتوي على كروموسومات قد تكسرت و من ثم تم تجميعها بشكل غير صحيح ، مما يؤدي إلى نقل اجزاء من كروموسوم إلى آخر.  هذا بدوره سيؤثر على تنظيم التعبير الجيني gene expression.  إذا حدث انتقال لجين طلائع محفز للأورام بالقرب من منطقة محفز نشط active promoter ، فقد يزيد من معدل نسخها ، مما يجعلها من تتحول الى جين ورمي.

 2. زيادة تاثير جينات الطلائع الورمية. amplification of a proto-oncogene.

التضخيم amplification، يزيد من عدد نسخ جين الطلائع الورمي في الخلية من خلال تكرار الجين و زيادة معدلات النسخ و تعبير الجينات.

 3. الطفرات النقطية التي تحدث لعوامل تحكم في جين الطلائع أو طفرة في الجين نفسه.

point mutations in a control element or in the proto-oncogene itself.

الطفرات النقطية تحدث في:

 1. منطقة المحفز  promoter أو المحسن enhancer التي تحكم في جينات الطلائع الورمية ، مما يتسبب في زيادة تعبيره.

 2. في سلسلة الشيفرة الوراثية coding sequence، مما يغير البروتين الناتج الى بروتين أكثر نشاطًا أو الى بروتين أكثر مقاومة للتحلل degradation من البروتين العادي.

كل هذه الآليات يمكن أن تؤدي إلى تحفيز غير طبيعي لدورة الخلية وتضع الخلية على طريق الورم الخبيث.

الجينات الكابتة (المثبطة) للورم  Tumor suppressor genes.

 بالإضافة إلى الجينات التي تزيد من انقسام الخلايا ، تحتوي الخلايا على جينات تمنع او تنظم انقسام الخلايا.  تسمى هذه الجينات الجينات الكابتة للورم لأن البروتينات التي تشفرها تساعد في منع نمو الخلايا غير المنظم المؤدي للسرطان. أي طفرة تقلل من النشاط الطبيعي لبروتين كابت للورم قد تساهم في ظهور السرطان ، مما يحفز النمو من خلال غياب الكبت.

 المنتجات البروتينية للجينات الكابتة للورم لها وظائف مختلفة.  تعمل بعض بروتينات مثبطات الورم على إصلاح الحمض النووي التالف ، وهي وظيفة تمنع الخلية من تراكم الطفرات المسببة للسرطان. تتحكم بروتينات أخرى مثبطة للورم في التصاق الخلايا ببعضها البعض أو بالمادة خارج الخلية extracellular matrix.  يعد تثبيت الخلية السليم أمرًا بالغ الأهمية في الأنسجة الطبيعية - وغالبًا ما يكون غائبا في السرطان.  و هنالم بروتينات أخرى كابتة للورم تتحكم في الإشارات الخلوية cell-signalling pathways التي تمنع دورة الخلية. من اشهر الجينات الكابتة للورم جين p53 الذي يشفر بروتينا بنفس الاسم. سنتطرق له في منشوراتنا القادمة.

دمتم بخير 

أصل الخلايا السرطانية و عملية الانبثاث metastasis

أصل الخلايا السرطانية:

 تؤدي سلسلة من الطفرات في الخلية إلى تكاثرها بشكل اكبر من الخلايا المجاورة.  مع نمو كتلة الخلايا المنقسمة بمرور الوقت ، و مع زيادة معدل الطفرات تعاني الخلايا من تضخم بسبب زيادة إنتاج الخلايا في الأنسجة أو الأعضاء الطبيعية و تتحول إلى سرطان (carcinoma). 

 يحدث انتشار الخلايا السرطانية إلى الأنسجة والأعضاء الأخرى (الانبثاث او الارتحال metastasis) عندما ينهار التصاق هذه الخلايا السرطانية ، وتكون قادرة على الانتقال بسهولة إلى مواقع جديدة.

تتراكم الطفرات الجينية بمرور الوقت نتيجة لأحداث مستقلة.  وبالتالي ، فإن مسار السرطان ينطوي على خطوات متعددة.  في الواقع ، يرى العديد من العلماء أن تطور السرطان هو عملية تطورية صغرى او دقيقة Microevolution.

 لفهم ما يعنيه هذا ، ضع في اعتبارك ما يلي: 

عندما تمنح الطفرة الخلية السرطانية ميزة نمو ، يمكنها أن تنتج نسخًا أكثر من نفسها عن الخلية العادية - ويمكن أن يتفوق نسلها على نظيراتها غير السرطانية في المنافسة على الموارد. في وقت لاحق ، قد توفر الطفرة الثانية للخلايا السرطانية ميزة تكاثرية أخرى ، والتي بدورها تكثف ميزتها التنافسية أكثر.  وفي حالة عدم وجود نقاط تفتيش رئيسية أو تلف جينات الإصلاح ، فإن معدل تراكم الضرر يزداد أكثر. تستمر هذه العملية مع كل طفرة جديدة تقدم مثل هذه الفوائد ، وهي قوة دافعة في تطور الكائنات الحية - وليس فقط الخلايا السرطانية.

الانبثاث او الارتحال metastasis:

الانبثاث - تعني حرفيا "مكان جديد" - هي واحدة من المراحل النهائية للسرطان.  

الانبثاث metastasis، هو انتشار المرض من عضو أو جزء إلى عضو أو جزء آخر غير مجاور.

تعريف قاموس اوكسفورد الطبي للانبثاث metastasis 

" the development of secondary malignant growths at a distance from a primary site of cancer"

"تطور الأورام الثانوية على مسافة من موقع السرطان الأساسي".

كيف و لماذا يحدث الانبثاث:

خلال المراحل المبكرة من السرطان ، تكون الأورام عادة حميدة (أورام لا تنتشر) وتبقى محصورة داخل الحدود الطبيعية للأنسجة.  بينما تنمو الأورام وتصبح خبيثة ، فإنها تكتسب القدرة على اختراق هذه الحدود وغزو الأنسجة المجاورة.

 غالبًا ما تفرز الخلايا السرطانية الغازية البروتياز التي تمكنها من تحلل المصفوفة خارج الخلية عند حدود الأنسجة.  كما يمنح protease الخلايا السرطانية القدرة على إنشاء ممرات جديدة في الأنسجة.  على سبيل المثال ، يمكنهم تفكيك الوصلات التي تربط الخلايا معًا ، وبالتالي الوصول إلى مناطق جديدة.

في هذه المرحلة ، تدخل الخلايا السرطانية مجرى الدم أو الجهاز اللمفاوي وتنتقل إلى موقع جديد في الجسم ، حيث تبدأ في الانقسام ووضع الأساس للأورام الثانوية.  لا يمكن لجميع الخلايا السرطانية أن تنتقل.  من أجل الانتشار بهذه الطريقة ، يجب أن تمتلك الخلايا القدرة على اختراق الحواجز الطبيعية للجسم حتى تتمكن من الدخول والخروج من الدم أو الأوعية اللمفاوية.  حتى الخلايا السرطانية المنتقلة تواجه تحديات عند محاولة النمو في مناطق جديدة.

وبالتالي ، فإن السرطان هو نمو الخلايا دون رادع.  يمكن أن تسبب الطفرات في الجينات السرطان عن طريق تسريع معدلات انقسام الخلايا أو تثبيط الضوابط العادية على النظام ، مثل توقف دورة الخلية أو موت الخلية المبرمج.  مع نمو كتلة الخلايا السرطانية ، يمكن أن تتطور إلى ورم.  يمكن للخلايا السرطانية أيضًا أن تغزو الأنسجة المجاورة ، وأحيانًا تنفصل وتنتقل إلى أجزاء أخرى من الجسم ، مما يؤدي إلى تكوين أورام جديدة في تلك المواقع.

الاساس الجزيئي للسرطان

كيف تتغير الخلايا الطبيعية إلى سرطانية؟

 في حين أن السرطان مرتبط بوضوح بزيادة عدد الخلايا ، فإن التغييرات في الآليات التي تنظم ولادة الخلايا الجديدة (تكاثر الخلايا) ليست سوى وجه واحد لآليات السرطان.  من المعروف الآن أن انخفاض معدلات موت الخلايا (موت الخلايا المبرمج) يساهم في أنواع معينة من السرطان.

 يتميز السرطان عن العمليات الأخرى لتشكيل الورم بسبب قدرته على غزو الأنسجة المحيطة.  بمرور الوقت ، تصبح هذه الخلايا مقاومة بشكل متزايد للضوابط التي تحافظ على الأنسجة الطبيعية - ونتيجة لذلك ، تنقسم بسرعة أكبر من أسلافها وتصبح أقل اعتمادًا على الإشارات من الخلايا أخرى.  حتى أن الخلايا السرطانية تتهرب من موت الخلايا المبرمج programmed cell death ، على الرغم من حقيقة أن تشوهاتها المتعددة تجعلها عادةً أهدافًا رئيسية لموت الخلايا المبرمج .

 في المراحل المتأخرة من السرطان ، تخترق الخلايا حدود الأنسجة الطبيعية و تنتشر إلى مواقع جديدة في الجسم.  تبين أن أنظمة التنظيم الجيني التي تسوء أثناء السرطان هي نفس الأنظمة التي تلعب أدوارًا مهمة في التطور الجنيني والاستجابة المناعية والعديد من العمليات البيولوجية الأخرى.  وهكذا ، فإن البحث في الأساس الجزيئي للسرطان قد أفاد و انجز العديد من مجالات علم الأحياء الأخرى.

الخلايا الطبيعية و الخلايا السرطانية: 

يمكن لخلايا الجسم العادية أن تتكاثر تمامًا ، وتصبح متخصصة ، وتتوقف عن التكاثر في الوقت المناسب ، وتلتصق ببعضها البعض في المكان الصحيح ، كما أنها تدمر نفسها إذا تعرضت للتلف.  تختلف الخلايا السرطانية بعدة طرق: فهي لا تموت إذا انتقلت إلى جزء آخر من الجسم ، ولا تطيع إشارات من خلايا أخرى ، ولا تلتصق ببعضها البعض وتبقى غير ناضجة.  لا تتوقف الخلايا السرطانية عن التكاثر حتى بعد مضاعفتها 50 أو 60 مرة ، لذلك ستستمر كل خلية سرطانية وتتضاعف.  بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن الخلايا السرطانية قادرة على تدمير نفسها ، فإنها تدمر ببطء أكثر مما تتكاثر - مما يعني أن عددها يستمر في الزيادة.

الفرق بين الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية

 في الخلايا الطبيعية ، تتحكم مئات الجينات بشكل معقد في عملية انقسام الخلايا.  يتطلب النمو الطبيعي التوازن بين نشاط تلك الجينات التي تعزز تكاثر الخلايا وتلك التي تثبطها.  وتعتمد أيضًا على أنشطة الجينات التي تشير إلى متى يجب أن تخضع الخلايا التالفة للاستماتة.

 ينشأ السرطان من طفرات الحمض النووي

 تصبح الخلايا سرطانية بعد تراكم الطفرات في الجينات المختلفة التي تتحكم في تكاثر الخلايا.  وفقا لنتائج البحث من مشروع جينوم السرطان ، تمتلك معظم الخلايا السرطانية 60 طفرة أو أكثر.  التحدي الذي يواجه الباحثين هو تحديد أي من هذه الطفرات مسؤولة عن أنواع معينة من السرطان.

أنواع مختلفة من السرطانات لها توقيعات مختلفة.  ومع ذلك ، فقد كشفت المقارنة العلمية لأنواع متعددة من الأورام أن بعض الجينات تتحور في الخلايا السرطانية أكثر من غيرها.  على سبيل المثال ، تعتبر الجينات المعززة للنمو growth-promoting genes ، مثل جين بروتين الإشارة Ras ، من بين أكثر الجينات التي يتم تحويرها في الخلايا السرطانية.  تصبح نشطة للغاية وتنتج خلايا يتم تحفيزها بقوة من قبل مستقبلات النمو.

 تعمل بعض أدوية العلاج الكيميائي على مقاومة هذه الطفرات عن طريق منع عمل بروتينات إشارات النمو.  عقار سرطان الثدي Herceptin ، على سبيل المثال ، يمنع فرط نشاط مستقبلات التيروزين كيناز overactive receptor tyrosine kinases   (RTKs) ، وعقار Gleevec يمنع انزيم كينيز الاشارة signaling kinase المرتبط بسرطان الدم (اللوكيميا) النخاعي المزمن.

تؤدي الطفرات الأخرى المرتبطة بالسرطان إلى تعطيل الجينات التي تمنع تكاثر الخلايا أو تلك التي تشير إلى الحاجة إلى موت الخلايا المبرمج.  تعمل هذه الجينات ، والمعروفة باسم جينات كابتة للورم tumor suppressor genes ، كالمكابح brakes عند التكاثر ، ويجب تحور كلا نسختي الجين (الاليلات) داخل الخلية حتى يحدث الانقسام غير المنضبط.  على سبيل المثال ، تحمل العديد من الخلايا السرطانية نسختين متحولة من الجين الذي يرمز لـ p53 ، وهو بروتين متعدد الوظائف يستشعر عادة تلف الحمض النووي ويعمل كعامل نسخ لجينات التحكم في نقاط التفتيش.

في منشوراتنا القادمة سنتحدث عن اصل الخلايا السرطانية و كيف تنشا. ايضا سنتحدث عن ارتحال و انتشار السرطان للانسجة الاخرى metastasis.

دمتم بخير