Monday, 14 September 2020

قصة السيدة لاكس أو HeLa

‏


عندما تعلم أن هُناك جزء باقي على قيد الحياة ويتكاثر باستمرار من جسد والدتك المتوفاة منذ أكثر من عشرين عاما!! ، فكرة تقشعر لها الأبدان ولكن هذا ما حدث لأبناءالسيدة هنريتا لاكس Henrietta Lacks قصة اليوم الخلايا الخالدة للسيدة لاكس.


‏بدأت القصة عندما قامت السيدة لاكس بزيارة مشفى Johns Hopkins لإجراء الفحوصات💉، فقابلها الطبيب هوارد جونز Dr. Howard Jones وقام بفحصها، وقد لاحظ كتلة لامعة تُشبه الهلام الأرجواني ذاتَ حجمٍ كبيرٍ نسبياً ‏تنزف بسهولة بمجرّد لمسها وتتوضّع أسفل يمين عنق الرحم لدى السيدة. اعتقد الطبيب في بدايةالأمر أنه مرض الزهريّ وأجرى فحصاً للكشف عنه لكنّ النتائج كانت سلبية.ثم طلب أخذ خزعة للتشخيص وكانت النتيجة ورمٌ سرطانيّ!بعد عدة أيام قرر الأطباء وضع كبسولات الراديوم حول عنق الرحم للقضاء على الورم.


ولكنّ نموّ السرطان كان أسرع من أن تقتُله كبسولات الراديوم💊الى أن أتى الثامن من أغسطس عام 1951 ذهبت السيّدة لاكس إلى المشفى للمرّة الأخيرة. وبعد محاولات مُضنية كثيرة، توفيّت في الرابع من أكتوبر عام 1951⚰️.

‏

لكنَّ هذه لم تكن نهاية قصّة السيّدة لاكس، بل هي بدايةٌ لقصّةِ خلود خلاياها حتى يومنا هذا! بعد وفاة لاكس أجرى الأطباء تشريحاً كاملاً للجثة ليجدوا الكثير من الكتل السرطانية رصعت جسدها بالكامل! وبعد حوالي عشرين عاماً، استقبلت عائلة السيدة لاكس اتّصالاً غريباً☎️ . ‏أراد الباحثون أخذ عيّناتٍ من دم أبناء لاكس كي يتسنّى لهم  التعرُّف أكثر على التركيب الوراثيّ لوالدتهم المتوفية🔬

قام الباحث George Gey بإجراء الدراسات على الخزعة التي أُخِذت من الأم عام 1951، وقد كان يحاول لسنواتٍ جعل نسيجٍ بشريّ ينمو خارج الجسم، لكنّه فشل في تحقيق ذلك. ‏إلى أن أتى يوم موت السيدة لاكس شرعت الخلايا بالنمو في أطباق بتري (مخبرياً) وبدأت تتراكم وتنمو بشكلٍ خارجٍ عن السيطرة !!🧫

بعدها ظهر د.غاي على التلفاز في برنامجٍ يُدعى "Cancer Can Be Conquered" حاملاً خلايا لاكس أمام الكاميرات، مُعلناً عن إنجازه العظيم.


‏أوّل خط خلايا بشريّة يتمّ تنميته مخبرياً! وقد أطلق على هذه الخلايا اسم "HeLa" وهي تُمثل الحرفين الأولين من الإسم الأول والثاني للسيدة هنريتا لاكس 👩🏾‍🦱 . و اقتحمت بعد ذلك خلايا "HeLa" مُعظم مجالات البحث العلمي. ‏حيث ساهمت بإنتاج لقاح فيروس شلل الأطفال واستخدمتها بعض الشركات لاختبار مستحضرات التجميل،كما أنها ساهمت في معرفة آثار الأشعة المنبعثة ☢️ و تأثير انعدام الجاذبية على الخلايا البشرية كما ساعدت العلماءَ على اكتشاف الخرائط الوراثية!. ‏مؤخراً وُلدت العديد من خطوط الخلايا لكن"HeLa"بقيت المقياس الذهبي🥇لأن معظم الخلايا تتضاعف مخبريّاً خلال 36 ساعة تقريباً، لكن خلايا "HeLa" تتضاعف خلال 24 ساعة! علاوة على ذلك،فإن الصبغيات تتقلص مع كل عملية تضاعف حتى تعجز عن الإنقسام لكن هذا لا يحدث مع خلايا "HeLa" إنها خلايا خالدة!


‏تم منح جائزتي نوبل لبحثين لعبت خلايا "HeLa"دوراً جوهرياً في كلٍّ منهما،أحدهما يستكشف العلاقة بين فيروس HPV البشري وسرطان عنق الرحم، والآخر يستكشف دور التيلوميريز في منع تقلّص الكروموسوم. ولا زالت الدراسات قائمة لمعرفة ما يُميز هذه الخلايا وما يمنحها القدرة على الخلود!🔬 

‏

مُؤخراً بعام 2016 أُنتج فلم يجسد حياة السيدة لاكس تكريماً لها 🎬 استناداً لكتاب كاتبة المقالات الطبية Rebecca Skloot 🖋الذي دفعها فضولها لتبحث عن جذور هنريتا وتألف كتاب بعنوان الحياة الخالدة لـ هنريتا لاكس The Immortal Life of Henrietta وكانت من أكثر الكتب مبيعات في عام 2010 📚 



دمتم بخير







Wednesday, 12 August 2020

قصة - كيف حصلت القواعد النيتروجينية على اسماءها

 


الغوانين Guanine

من المحتمل أن يكون الغوانين هو الأكثر إثارة للاهتمام من بين الـ 5. تم عزله لأول مرة عام 1846 من ذرق الطيور bird guano، أي فضلات الطيور ، بواسطة الكيميائي الألماني يوليوس بودو اونغر Julius Bodo Unger ، الذي درس مع يوستوس ليبيغ Justus Liebeg الشهير في مدينة جيسين Gießen. كلمة "Guano " اصلها من اللغة الإسبانية، ولكن الكلمة الأصلية "wanu" كانت من لغة Quechua - لغة المايا.

مجموعة من طيور البفن 

من الصعب تخيل مدى أهمية ذرق الطيور البحرية من الناحية الاقتصادية ، قبل بداية القرن العشرين عندما اكتشف فريتز هابر كيفية إصلاح مشاكل النيتروجين بشكل مصطنع و صنع الأمونيا.  تم استخدام ذرق الطائر كوقود و كأسمدة.

 حتى أنه كان هناك "عصر البراز Guano age" !!! في القرن التاسع عشر ، عندما انتزعت القوى الاستعمارية الجزر الصغيرة النائية حول العالم. و هذا أحد الأسباب التي تجعل الولايات المتحدة لا تزال تدعي ملكية مجموعة من جزر المحيط الهادئ، و التي حصلت عليها خلال مرحلة من الاستحواذ في خمسينيات القرن التاسع عشر (حوالي 1850).



تم الإعلان عن الغوانو بشكل كبير أيضا. لأنه عندما ترى صورة راعية جميلة مع مزارعين جذابين مثل هذا ، فإن أول ما يتبادر إلى الذهن هو روث الطيور البحرية ، أليس كذلك؟ 😏 🤫



تم تسمية القواعد النيتروجينية الثلاثة (أدنين، ثايمين و سايتوسين) من قبل "لودفيج كارل ألبريشت كوسيل" "Ludwig Karl Albrecht Kossel. كما أجرى تلميذه ألبرت نيومان Albert Neumann تجارب مهمة.  بالإضافة إلى ذلك ، فقد فاز كوسيل بجائزة نوبل عام 1910. 

كوسيل


أدنين Adenine 
تم عزل الادنين لأول مرة من بنكرياس الثور عام 1885 (الغدة gland = adeno - أو ἀδήν- باليونانية).  ليس من الواضح سبب استخدام كوسيل و نيومان لبنكرياس الثور في عمليات الاستخراج ، بخلاف أنه كبير الحجم (نفس سبب استخدمه في صنع الأنسولين).

الثايمين Thymine 
ثم جاء دور استخلاص الثايمين في عام 1893. تم استخلاصه لأول مرة من الغدة الزعترية للعجل Thymus ومن هنا جاءت تسميته. من الغريب أن الغدة الزعترية Thymus gland نفسها سميت باسم الزعتر Thymus، تلك العشبة الرائعة التي لا غنى عنها في المطبخ المتوسطي و العربي.  من المفترض أن الاسم يرجع إلى أن الغدة تشبه أوراق الزعتر. 

الاضافة اللاحقة -ine لها معنيان: "مشتق من" و "يحتوي على النيتروجين" ، وكلاهما ينطبق على القواعد النووية الثلاثة حتى الآن. 
السيتوسين Cytosine
ثم جاء السيتوسين ، الذي تم عزله أيضا أولا من الغدة الزعترية. كلمة Cyto = خلية ، بالطبع.  علامات منخفضة للإبداع على السيتوزين!  أعني ، كم عدد زليونات المواد النيتروجينية التي يمكن أن نقول أنها "مشتقة من الخلايا"؟  كان كوسل و نيومان كسولين جدا ليجدا اسما مناسبا. Lazy scientists.


اليوراسيل Uracil
أخيرًا ، RNA uracil - الوحيد الذي لا ينتهي بالمقطع -ine.  في عام 1885 ، ابتكر الكيميائي الألماني روبرت بيرند Robert Behrend مجموعة من مشتقات حمض "البوليك" (سمي بذلك لأنه تم عزله لأول مرة من حصوات الكلى عام 1776 بواسطة العالم السويدي شيلي Scheele) ؛  واحد منهم سماه "اليوراسيل".







كتب وراثية للتنزيل

 

تنزيل كتب علم الوراثة مجانًا بصيغة  📚🔬 PDF  👉📕


📚iGenetics by Peter J.Russell:-

https://drive.google.com/file/d/16k27t_CFZhm1skooxUIjMqxNm28WshIA/view?usp=sharing

📚Genetics From gene to genome:-

https://drive.google.com/file/d/1ijWk-WSUJNN_4Qnx4TEtpwTa3JsteBBt/view?usp=sharing

📚Genetics Thomson &Thomson:-

https://drive.google.com/file/d/1iN9awLc70LX2S2WOM1hiYAJ9-nDGs9Ah/view?usp=sharing

📚Principle of genetics by Snusted & simmons:-

https://drive.google.com/file/d/1bGT3h-xMY1eLN8CQfoPfwjSKdrVXhywP/view?usp=sharing

📚Genetics by Benjamin A.Pierce:-

https://drive.google.com/file/d/16H30lA00ktnFgAZxsOCF2XTTCDMe-WUU/view?usp=sharing

📚Genetics by Klug and Cummings:-

https://drive.google.com/file/d/17ZReD8TZ_B4upmFtgDGJYM3lNUde5h1k/view?usp=sharing


Source: Era Of Zoology

Tuesday, 11 August 2020

طفرة Cis AB المغيرة لاحتمالات فصائل الدم

 

في بعض الحالات يتفاجأ البعض بولادة أطفال بفصائل دم مختلفة عن الاحتمالات المتوقعة و الموروثة عن الاباء مما يخلق عدد من المعضلات و المشاكل. أحد هذه الطفرات المؤدية لذلك تعرف بطفرة Cis AB.

و هي نوع من الطفرات النادرة في جين ABO.  يحدث ذلك عندما يحتوي أليل الترانسفيريز transferase على مزيج من الأحماض الأمينية من أليلات A أو B، مما ينتج إنزيما ثنائي الوظيفة يمكنه إنتاج كلا النوعين من المستضدات Antigen، وعادة ما يكون أحدهما أضعف من الآخر.  يؤدي هذا إلى نتيجة اختبار مصل تشبه إلى حد كبير النمط الظاهري AB، على الرغم من أن المستضد الأضعف قد يفشل أحيانا في الكشف عنه.  إنه يعقد نمط الوراثة الأساسي (حيث يأتي الأليل من أحد الوالدين فقط) ومطابقة توافق نقل الدم مع فصيلة الدم ABO.

 في الحالة الطبيعة، عند تزاوج فرد يحمل فصيلة الدم AB من فرد اخر فصيلة دمه O تكون احتمالات فصائل دم الابناء هي A و B. حدوث طفرة Cis AB تغير هذه الاحتمالات و ينتج الابناء بفصائل شبيهه بالاباء


تغير طفرات الحمض النووي المختلفة لأي من النوع A أو النوع B الأحماض الأمينية في إنزيم ترانسفيريز A أو B ، وهي إنزيمات متماثلة تختلف في أربعة حموض امينية فقط من 354 حمض أميني (R176G ، G235S ، L266M ، و G268A).  يمكن لتغيير واحد في DNA لجين ABO تبديل النوع B إلى النوع A وبعد ذلك يمكن أن ينتج إنزيم هجين جديد كلاً من B و A2.  الطفرة الأكثر شيوعًا هي تباين أليل A105 في نيوكليوتيدات إكسون 7 حيث يتغير الجلايسين (النوع أ) إلى ألانين (النوع ب).  تم الإبلاغ عن 8 أليلات أخرى في قاعدة بيانات BGMUT لفصائل الدم. آخر هذه الخالات سجلت في الصين وتايوان، و يحتاج بعض المصابين بطفرة Cis-AB إلى نقل مكونات مثل خلايا الدم الحمراء المنقاة washed red blood cells أو النقل الذاتي للمصل و الدم blood-transfusion. 

تمت دراسة طفرة Cis-AB أولاً في البشر في اليابان (جزيرة شيكوكو) و كوريا الجنوبية (منطقة كوانغجو) حيث يكون هذا النوع النادر أكثر شيوعا (مقاطعات الساحل الصيني وتايوان أيضا) ، و قد سجلت بعض حالات في عدد قليل من العائلات الأوروبية (من فرنسا وإسبانيا وبلجيكا وألمانيا وبولندا).  في عام 2004 ، ابلغ الصليب الأحمر الأمريكي عن وجود عائلة في نبراسكا لها أب من النوع cis-AB سلبي ، وأم من النوع O وطفلها من النوع cis-AB.  منذ ذلك الحين ، تم الإبلاغ عن عدة حالات في الولايات المتحدة.


تاثير ذلك على الحياة،  منازعات الأمومة والأبوة.

 عند اختبار الأبوة أو الأمومة عن طريق فصيلة الدم ABO وحدها ، من الممكن الحصول على نتيجة متناقضة في حالة نادرة أن يكون النمط الجيني cis-AB متورطا. 

 على سبيل المثال ، (الحالة في الشكل أعلاه) طفل من فرد cis AB (الذي سيختبر كنمط ظاهري AB) ويكون الفرد O إما AB أو O بدلاً من A أو B المعتاد.


الحالات "السيناريوهات" المتوقعة:

عندما يحمل أحد الوالدين أليل Cis AB ، يمكن أن يكون الأليل الآخر أيا من O ، A أو B. النمط الظاهري لهذا الأب هو دائما AB ، لكن الأطفال سيرثون إما AB أو الأليل الآخر من هذا الأصل.  بدلاً من ذلك ، لا يمكنهم وراثة أي من الأليل منهم.

1. إذا كان الوالد الآخر ذو فصيلة دم O، فإن السيناريوهات الثلاثة المحتملة لفصيلة الدم لأطفال حامل Cis AB هي:

  •  الأليل الثاني هو O: الأطفال هم إما AB أو O
  •  الأليل الثاني هو A: الأطفال إما AB أو A
  •  الأليل الثاني هو B: الأطفال هم إما AB أو B
  •  هناك احتمال رابع نادر جدًا: إذا كان الأليل الآخر هو Cis AB أيضا ، فسيظل الأطفال دائما AB بغض النظر عن الوالد الآخر ، لأنه سيكون لديهم أليل cis AB واحد من هذا الوالد.

 2. إذا كان الوالد الآخر من النوع A ، اعتمادا على ما إذا كان هذا الوالد من النمط الجيني A نقي أو AO  غير نقي (O تعبر عن الاليل i) و الأليل الآخر في الوالد الحامل Cis AB ، فإن السيناريوهات التالية ممكنة:

  •  الوالد الآخر هو AO والأليل الثاني هو O: الأطفال إما AB أو A أو O
  •  الوالد الآخر هو AA والأليل الثاني هو O: الأطفال إما AB أو A
  •  الوالد الآخر هو AO والأليل الثاني هو A: الأطفال إما AB أو A
  •  الوالد الآخر هو AA والأليل الثاني هو A: الأطفال إما AB أو A
  •  الوالد الآخر هو AO والأليل الثاني هو B: الأطفال إما AB أو B
  •  الوالد الآخر هو AA والأليل الثاني هو B: الأطفال دائمًا هم AB
  •  حالة نادرة: إذا كان الأليل الآخر هو أيضًا cis AB: يكون الأطفال دائمًا AB

 3. و بالمثل ، فإن السيناريوهات المماثلة للوالد الآخر من النوع B هي:

  •  الوالد الآخر هو BO والأليل الثاني هو O: الأطفال إما AB أو B أو O
  •  الوالد الآخر هو BO والأليل الثاني هو A: الأطفال إما AB أو A
  •  الوالد الآخر هو BO والأليل الثاني هو B: الأطفال دائمًا هم AB أو B
  •  الوالد الآخر هو BB والأليل الثاني هو B: الأطفال إما AB أو B
  •  الوالد الآخر هو BB والأليل الثاني هو O: الأطفال إما AB أو B
  •  الوالد الآخر هو BB والأليل الثاني هو A: الأطفال دائمًا هم AB
  •  حالة نادرة: إذا كان الأليل الآخر هو أيضًا cis AB: يكون الأطفال دائما AB.















Friday, 7 August 2020

نزف الدم الوراثي - الهيموفيليا


 الهيموفيليا Hemophilia او مرض نزف الدم الوراثي، الناعور، هو اضطراب نزيفي يبطئ عملية تخثر الدم.  يعاني الأشخاص المصابون بهذه الحالة من نزيف مطول أو نزف بعد إصابة أو عملية جراحية أو خلع سن.  في حالات الهيموفيليا الشديدة ، يحدث نزيف مستمر بعد صدمة طفيفة أو حتى في حالة عدم وجود إصابة (نزيف تلقائي).  يمكن أن تنجم المضاعفات الخطيرة عن النزيف في المفاصل أو العضلات أو الدماغ أو الأعضاء الداخلية الأخرى.  لا تنطوي أشكال الهيموفيليا الأكثر اعتدالًا بالضرورة على نزيف تلقائي ، وقد لا تظهر الحالة حتى يحدث نزيف غير طبيعي بعد الجراحة أو الإصابة الخطيرة.

 الأنواع الرئيسية لهذه الحالة هي الهيموفيليا أ (المعروفة أيضًا بالهيموفيليا الكلاسيكية أو نقص العامل الثامن) والهيموفيليا ب (المعروفة أيضًا باسم مرض عيد الميلاد أو نقص العامل التاسع).  على الرغم من أن النوعين لهما علامات وأعراض متشابهة جدًا ، إلا أنهما ناتجان عن طفرات في جينات مختلفة.  يعاني الأشخاص المصابون بنوع غير عادي من الهيموفيليا ب ، المعروف باسم الهيموفيليا ب لايدن hemophilia B Leyden، من نوبات من النزيف المفرط في مرحلة الطفولة ولكن يعانون من مشاكل نزيف قليلة بعد البلوغ. 

Credit: joshya/Shutterstock.com
Credit: joshya/Shutterstock.com


نسبة الانتشار:
 يحدث الشكلان الرئيسيان للهيموفيليا بشكل أكثر شيوعًا عند الذكور منه لدى الإناث.  الهيموفيليا A هو النوع الأكثر شيوعا. 1 من كل 4000 إلى 1 من كل 5000 ذكر في جميع أنحاء العالم يولدون بهذا الاضطراب.  تحدث الهيموفيليا B في حوالي 1 من كل 20000 مولود في جميع أنحاء العالم.

اسباب حدوث المرض: 
التغييرات في الجين F8 هي المسؤولة عن الهيموفيليا A ، بينما الطفرات في الجين F9 تسبب الهيموفيليا B. الجين F8 يشفر التعليمات لصنع بروتين يسمى عامل التخثر الثامن VIII.  يتم إنتاج بروتين اخر يسمى بعامل التجلط التاسع IX من جين F9.  عوامل التخثر عبارة عن بروتينات تعمل معا في عملية تخثر الدم.  بعد الإصابة ، تحمي الجلطات الدموية الجسم عن طريق سد الأوعية الدموية التالفة ومنع فقدان الدم.

 تؤدي الطفرات في الجين F8 أو F9 إلى إنتاج نسخة غير طبيعية من عامل التخثر الثامن أو عامل التخثر التاسع ، أو تقليل كمية أحد هذه البروتينات.  لا يمكن للبروتين المعدل أو المفقود المشاركة بشكل فعال في عملية تخثر الدم.  نتيجة لذلك ، لا يمكن أن تتكون جلطات الدم بشكل صحيح استجابة للإصابة.  تؤدي مشاكل تخثر الدم هذه إلى نزيف مستمر يصعب السيطرة عليه.  إن الطفرات التي تسبب الهيموفيليا الشديدة تقضي تماما تقريبا على نشاط عامل التخثر الثامن أو عامل التخثر التاسع.  تقلل الطفرات المسؤولة عن الهيموفيليا الخفيفة والمتوسطة من نشاط أحد هذه البروتينات ولكنها لا تلغيها.

 شكل آخر من أشكال الاضطراب ، يُعرف بالهيموفيليا المكتسبة acquired hemophilia ، لا ينتج عن طفرات جينية موروثة.  تتميز هذه الحالة النادرة بنزيف غير طبيعي في الجلد أو العضلات أو الأنسجة الرخوة الأخرى ، وعادة ما تبدأ في مرحلة البلوغ.  تنتج الهيموفيليا المكتسبة عندما يصنع الجسم بروتينات متخصصة تسمى الأجسام المضادة الذاتية   autoantibodies التي تهاجم وتعطل عامل التخثر الثامن.  يرتبط إنتاج الأجسام المضادة الذاتية أحيانًا بالحمل أو اضطرابات الجهاز المناعي أو السرطان أو تفاعلات الحساسية تجاه بعض الأدوية.  في حوالي نصف الحالات ، يكون سبب الهيموفيليا المكتسبة غير معروف.

نمط التوريث: 
سجل النسب للهيموفيليا  Pedigree 

الهيموفيليا A والهيموفيليا B موروثتان في نمط متنحي recessive مرتبط بـالكروموسوم الجنسي X-linked, توجد الجينات المرتبطة بهذه الحالات محمولة على الكروموسوم X.  في الذكور XY، تكفي نسخة واحدة من الجين الطفرة للتسبب في الحالة.  في الإناث XX، يجب أن تحدث طفرة في كلتا نسختي الجين لتسبب الاضطراب.  لأنه من غير المحتمل أن يكون للإناث نسختان متغيرتان من هذا الجين ، فمن النادر جدا أن تصاب الإناث بالهيموفيليا.  من سمات التوريث المرتبط بـكروموسوم X أن الآباء لا يمكنهم نقل السمات المرتبطة بـه إلى أبنائهم.

 في الوراثة المتنحية المرتبطة بـكروموسوم X ، تسمى الأنثى التي لديها نسخة واحدة متغيرة من الجين في كل خلية حاملة لجين للمرض.  تمتلك الإناث الحاملة حوالي نصف الكمية المعتادة من عامل التخثر الثامن أو عامل التخثر التاسع ، وهو ما يكفي عموما لتخثر الدم الطبيعي.  ومع ذلك ، فإن حوالي 10% من الإناث الحوامل لديهن أقل من نصف الكمية الطبيعية لأحد عوامل التخثر ؛  لذا هؤلاء النساء معرضات لخطر النزيف غير الطبيعي ، خاصة بعد الإصابة أو الجراحة أو قلع الأسنان.

امثلة وأنماط:

الحالة 1: الام سليمة تماما و الاب مصاب "لون أحمر".

يكون الأبناء كالتالي: الاناث حاملة للمرض، الذكور سليمين.

الحالة الثانية: الام سليمة و حاملة للمرض، الاب سليم


يكون الأبناء كالتالي: 
الاناث: بنت سليمة تماما، و بنت حاملة للمرض
الذكور: ولد مصاب ، ولد سليم



دمتم بخير

Thursday, 6 August 2020

عائلة 14-3-3


14-3-3 احد عائلات البروتين و هي عبارة عن مجموعة من جزيئات التنظيم في الخلية. ايضا هي عبارة عن مركبات محفوظة conserved، و يتم التعبير عنها في جميع الخلايا حقيقية النواة. بروتينات 14-3-3 لديها القدرة على الارتباط بالعديد من بروتينات الإشارات المتنوعة وظيفياً ، بما في ذلك الكينيزات ، الفوسفاتيز ، و المستقبلات البروتينية على الغشاء الخلوي.  تم الإبلاغ عن وجود أكثر من 200 بروتين إشارة “ligand” ترتبط مع 14-3-3.

 تم العثور على كميات عالية من بروتينات 14-3-3 في السائل النخاعي للمرضى الذين يعانون من مرض كروتزفيلد جاكوب  Creutzfeldt jakob disease.

مميزات 14-3-3:

هناك سبعة جينات تقوم بترميز و انتاج سبعة بروتينات من عائلة 14-3-3 في معظم الثدييات و 13-15 جين في العديد من النباتات العليا. عادة توجد في الفطريات fungi على شكل أزواج، اما الطلائعيات protista فلديها جين واحد على الأقل.  تستطيع حقيقيات النوى تحمل فقدان جين 14-3-3 واحد إذا تم التعبير عن عدة جينات، ولكن حذف جميع جينات 14-3-3s (كما اثبت تجريبيا في الخميرة) يؤدي إلى الوفاة. 

14-3-3 يمكن اعتبارها بروتينات متطورة من فصيلة Tetratrico Peptide Repeat (TPR) ، وعادة ما يكون لها 9 أو 10 حلقات حلزونية من نوع ألفا ، وعادة ما تشكل تفاعلات متجانسة homo - و / أو غير متجانسة hetero على شكل ثنائيات dimer interaction و ذلك على طول الطرف الاميني.  تحتوي هذه البروتينات على عدد من مجالات التعديل الشائعة المعروفة ، بما في ذلك مناطق تفاعل الكاتيونات ثنائية التكافؤ divalent cation interaction ، الفسفرة phosphorylation والأستلة acetylation ، والانشقاق او التحلل البروتيني proteolytic cleavage ، من بين المجالات الأخرى التي تم إنشاؤها والتنبؤ بها.

 هناك تسلسل مميز للتعرف motifs لبروتينات 14-3-3 التي تحتوي على بقايا من فوسفورات الحمض الاميني سيرين أو ثريونين.

  الوظيفة
 تلعب البروتينات 14-3-3 دورًا خاصا في عملية إعادة التركيب للاجسام المناعية (switch Recombinant) ويعتقد أنها تتفاعل مع بروتين ديايمينيز Activation-induced cytidine deaminase حيث يساهم في تنشيط تحول الخلايا المناعية و التفاعلات المناعية.

 عند فسفرة مركب Cdc25C بواسطة CDS1 و CHEK1 يتم انتاج موقع ربط لعائلة 14-3-3 من بروتينات ربط الفوسفوسيرين. ارتباط 14-3-3 له تأثير ضئيل على نشاط Cdc25C ، ويعتقد أن 14-3-3 ينظم Cdc25C عن طريق عزله إلى السيتوبلازم ، وبالتالي منع التفاعلات مع CycB-Cdk1 المترجمة في النواة خلال عملية الانتقال بين G2  / M في دورة الخلية.

 كما تم الإبلاغ عن أن احد اشكالها " شكل إيتا" يعمل كعلامة بيولوجية biomarker في السائل الزللي لالتهاب المفاصل الروماتويدي المصدر.

جيناتها لدى البشر: 


مركبات 14-3-3 و تنظيم الإشارات الخلوية:
هنالك عدد منها يساهم في العمليات التنظيمية في الخلية، اشهرها:










Wednesday, 5 August 2020

دور الحمض النووي رباعي السلاسل في سرطان الثدي

كشف الباحثون عن دور الحمض النووي رباعي السلاسل في سرطان الثدي.



 عادة ما يتم تكوين الجينوم البشري على شكل حلزون مزدوج double helix، ولكن يمكن افتراض وجود تكوينات configurations و أشكال  أخرى مثل الحمض رباعي السلاسل .  تُعرف سلاسل DNA الأربعة باسم G-quadruplexes (G4) وغالبًا ما توجد بالقرب من مناطق الحمض النووي التي تقوم بتشغيل أو إيقاف نشاط الجينات.  تم العثور على G4 سابقًا في فيروس نقص المناعة البشرية HIV ، فيروس الورم الحليمي البشري HBV ، وقد ارتبطت أيضًا بالجينات المسببة للسرطان.  مما يجعلها هدفا محتملا للأدوية المضادة للفيروسات ومستحضرات السرطان.  اكتشف العلماء من جامعة كامبريدج الآن ولأول مرة شكل G4 في أنسجة الورم المحفوظة وخزعات من سرطان الثدي.




الدراسة و التي بعنوان, “Landscape of G-quadruplex DNA structural regions in breast cancer,” تم نشرها في Nature Genetics بقيادة د. شانكار بالاسوبرامانيان Shankar Balasubramanian ، أستاذ الكيمياء الطبية في جامعة كامبريدج ، قائد مجموعة في معهد أبحاث السرطان في المملكة المتحدة في معهد كامبريدج ، وزميل كلية ترينيتي في كامبريدج.

يتشكل G4 في مناطق من الحمض النووي غنية بالغوانين (G) ، عندما ينفصل احد شريطي DNA و من ثم يتضاعف و يلتف على نفسه ، مشكلاً التركيب رباعي السلاسل.

 في عام 2013 ، بعد 60 عامًا من اكتشاف بنية اللولب المزدوج للحمض النووي ، نشر باحثو كامبريدج ، بما في ذلك بالاسوبرامانيان ، ورقة تثبت وجود G-quadruplexes أيضًا في الجينوم البشري.  طور بالاسوبرامانيان وزملاؤه تقنيات التسلسل والأساليب القادرة على اكتشاف G-quadruplexes في الحمض النووي والكروماتين.  أظهروا أن G4 تلعب دورًا في النسخ ، وحددوا السلاسل الأربعة في الخلايا السرطانية بمساعدة جسم مضاد يرتبط حصريًا بـ G4.  لمنعهم من الانهيار في الحمض النووي العادي ، قاموا بتعريض الخلايا لبيريدوستاتين pyridostatin ، وهو جزيء يحجز اللوالب الرباعية أينما تكون. 

من أجل اكتشافهم الحالي ، استخدم الفريق تكنولوجيا التسلسل الكمي لدراسة هياكل الحمض النووي G في 22 ورم.  تم عمل النماذج عن طريق أخذ خزعات من المرضى في مستشفى أدينبروك ومستشفى جامعة كامبريدج ثم زرع وزراعة الأورام في الفئران. 

"تختلف الاستجابة والمقاومة للعلاجات المضادة للسرطان بسبب عدم التجانس بين انواع الاورام intertumor و intratumor .  وأشار الباحثون إلى أننا هنا نرسم مناطق تكوين بنية الحمض النووي (∆G4Rs) المخصبة بشكل مختلف في 22 نموذجًا من الأورام المأخوذة من سرطان الثدي  tumor xenograft (PDTX). 

وأوضح بالاسوبرامانيان.
"نحن جميعًا على دراية بفكرة بنية DNA اللولبي مزدوج السلاسل، ولكن على مدار العقد الماضي أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الحمض النووي يمكن أن يوجد أيضا على شكل سلاسل رباعية وأن هذه تلعب دورًا مهما في علم الأحياء البشري.  و توجد G4 بمستويات عالية بشكل خاص في الخلايا التي تنقسم بسرعة ، مثل الخلايا السرطانية.  هذه الدراسة هي المرة الأولى التي نجدها فيها في خلايا سرطان الثدي".

و اضاف مؤلف الدراسة د. روبرت هيرتش Robert Hänsel-Hertsch، من جامعة كولون، مركز الطب الجزيئي Center for Molecular Medicine Cologne.

" إن وفرة وموقع G4 في هذه الخزعات يعطينا فكرة عن أهميتها في بيولوجيا السرطان وعدم تجانس سرطانات الثدي.  "
يسلط الاكتشاف الضوء على هدف محتمل قد يستخدمه العلماء ضد سرطان الثدي.  هناك ما لا يقل عن 11 نوعا فرعيا من سرطان الثدي ، واكتشف الفريق أن لكل منها نمطًا مختلفًا من G4 فريدًا لبرنامج النسخ الذي يقود هذا النوع الفرعي المحدد.

 وأضاف كارلوس كالداس ، أستاذ طب السرطان ومدير مركز كامبريدج لابحاث سرطان الثدي: "على الرغم من أننا غالبًا ما نفكر في سرطان الثدي كمرض واحد ، إلا أن هناك على الأقل 11 نوعا فرعيا معروف ، كل منها قد يستجيب بطرق مختلفة لأدوية مختلفة".


"تم العثور على4G4 في معظم PDTXs (14 من 22) لارتباطها بأكثر من نوع فرعي واحد لسرطان الثدي ، والذي نسميه أيضًا مجموعة متكاملة integrative cluster (IC).  هذا يشير إلى فكرة وجود اكثر من حالة من الحالات متعددة لسرطان الثدي ضمن نموذج PDTX ، والتي تعرض معظمها نشاط جيني سلبي ثلاثي التاثير triple-negative IC10.  تكون الثقافات قصيرة المدى لنماذج PDTX مع زيادة مستويات G4 أكثر حساسية للجزيئات الصغيرة التي تستهدف G4 DNA.  وأشار الباحثون إلى أن اشكال G4 تكشف عن عدم تجانس داخلي intratumor داخل الخلايا الداخلية في خزعات PDTX ، مما يؤدي الى تحسين تراصف طبقات سرطان الثدي ، وربما تحديد استراتيجيات علاجية جديدة.

 حدد فريق الباحثين اثنين من الجزيئات الاصطناعية ، البيريدوستاتين و CX-5461 ، والتي يمكن أن تستهدف G-quadruplexes ، وقد تجعل من الممكن منع الخلايا من تكرار الحمض النووي وانقسام الخلايا ، مما قد يوقف تكاثر الخلايا المسبب للسرطان.

 يوفر اكتشافهم هدفا جديدا محتملاً وقد يؤدي إلى دراسات مستقبلية لسرطان الثدي والدور الذي تلعبه G-quadruplexes في أمراض أخرى.






















كشف اهداف جديدة لعلاج السرطان

ملاحظات مهمة:  غالبا ما تكون البروتينات التي تتحكم في نمو الخلايا أهدافا محتملة لعقاقير السرطان.  كان الفكر التقليدي هو أن بعض الكينيزيز كان...